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2019年诺贝尔生理学或医学奖解读

来源:中国科学报2019-10-08 08:44

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  中国有句老话,人凭一口气。瑞典卡罗琳医学院的诺贝尔委员会也是这么想的。

  北京时间10月7日,2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国哈佛医学院教授威廉·凯林( William G. Kaelin, Jr.),英国牛津大学教授彼得·拉特克利夫( Peter J. Ratcliffe)以及美国约翰霍普金斯大学医学院教授格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)分享了这一奖项,以表彰他们在细胞感知和适应氧气变化机制中的发现。

  发现“命门”

  占地球空气21%的氧气对动物的生命维持至关重要,为了将食物转化为有用的能量,几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气。

  人人都知道氧气的重要性,但细胞到底怎样去感知和适应氧气含量变化,却一直是个谜题。

  1992年,塞门扎发现了低氧诱导因子(HIF);此后,拉特克利夫和凯林发现了低氧诱导因子的降解机制。低氧诱导因子的水平受氧气含量影响。高氧状态下,低氧诱导因子被修饰,从而被降解;低氧状态下,低氧诱导因子不被修饰,不会被降解。

  三人通过独立开展研究,将细胞感受氧气的过程讲成了一个完整的故事——在低氧条件下,细胞里低氧诱导因子水平升高,导致这种蛋白水平升高的原因是它不能被降解,这种蛋白能通过转录调节引起一些低氧相关基因表达,比如调节促红素基因表达,诱导一种负责血管生成的分子——血管内皮细胞生成因子基因表达等。

  “血管生成和红细胞生成代表两个典型的低氧反应,足以说明低氧诱导因子正是细胞感受低氧的中心分子。”上海第二军医大学教授孙学军说,“而且大家后来发现,人体内大约5%的基因可能都受到这个因子的转录调控。”

  实际上,血管的生成对人体来说极为关键。比如肿瘤的生长,就需要生成大量的血管以供应营养。

  “低氧诱导因子能够调控肿瘤细胞的发生发展。”中国科学院院士、清华大学生命科学学院教授陈晔光告诉《中国科学报》记者,这意味着,肿瘤快速生长,导致肿瘤内部低氧后,诱导低氧诱导因子表达,从而促进血管生成,促进肿瘤长大。

  那么,当人类掌握了这个秘密之后,能否运用它来治疗疾病呢?

  药物研发进行时

  多年来,科学界都希望能够调控低氧诱导因子的表达,通过降解或维持该因子的含量水平,为肿瘤治疗提供潜在药物靶点。

  “基础研究是应用的基础。这是一项很重要的基础研究,帮助人类了解氧气如何影响基因表达、细胞代谢,为诸多疾病的治疗提供了希望。”陈晔光说,“除了肿瘤,还有很多疾病可能受到该因子的影响,比如冠心病等。”

  此前,全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他已在中国和日本上市,用于治疗透析患者因慢性肾脏病引起的贫血。

  2019年7月,《新英格兰医学杂志》背靠背在线发表两篇了关于肾性贫血罗沙司他的研究文章,这是该杂志首次发表由中国大陆医生作为第一和通讯作者的新药 III期临床试验,也是该杂志首次背靠背发表中国团队的临床试验。

  “罗沙司他是全新作用机制的国际首创原研药,在中国首先获批上市,具有里程碑式的意义。”中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)副院长肖志坚透露,目前,罗沙司他正在中国和美国同步进行骨髓增生异常综合征的II期临床试验,而中国马上启动III期临床试验。

  不过,并不是所有人都非常乐观。孙学军表示,大家对动物细胞感受和适应氧气水平改变的分子机制,已经基本搞清楚了。也有人根据这个领域相关发现,试图研发抗击肿瘤的新方法,“但目前来看,除了血管内皮细胞生长因子的单抗阻断剂外,其他应用前景并不那么显着”。

  与中国学者合作密切

  青海大学高原医学研究中心主任格日力与和塞门扎是合作者,也是很好的朋友。在格日力的印象里,塞门扎高高的个子,一把大胡子,非常开朗,平易近人。“他来我们家做过客,像我们蒙古族人一样喝酒,吃手抓羊肉,度过了非常快乐的时光。”

  当然,他们交往的重点仍然是科学研究。塞门扎不仅对青藏高原藏族人群适应高原环境的机制抱有极大的热情,也对这片土地上诸如藏羚羊等野生动物很感兴趣,因为这些动物同样表现出对低氧环境的神奇适应能力。

  通过多年的合作,塞门扎和格日力团队产出了一系列重要的成果。2018年,格日力和塞门扎作为共同通讯作者,在《生物化学和生物物理学研究通讯》杂志上发表了一项研究,阐述了高原鼠兔适应寒冷缺氧环境的分子机制。

  他们还在青海蒙古族人“天骄一号”的全基因组序列图谱、藏族适应低氧环境的机制等领域进行了广泛合作研究,文章发表在《公共科学图书馆-遗传学》、《自然-遗传学》等杂志上。塞门扎曾明确表述,未来也会继续同中方开展更多的合作。

  简介:

  威廉·凯林(William G. Kaelin, Jr. )1957年出生于纽约。他获得了杜伦杜克大学的医学博士学位,并在巴尔的摩的约翰霍普金斯大学和波士顿的达纳-法伯癌症研究所接受了内科和肿瘤学的专科培训。他在达纳-法伯癌症研究所建立了自己的研究实验室,并于2002年成为哈佛医学院的教授。自1998年起,他担任霍华德·休斯医学研究所的研究员。

  彼得·拉特克利夫(Sir Peter J. Ratcliffe) 1954年出生于英国兰开夏郡。他在剑桥大学的冈维尔和凯斯学院学习医学,并在牛津大学接受了肾病学的专业培训。他在牛津大学建立了一个独立的研究小组,并于1996年成为教授。他是伦敦弗朗西斯克里克研究所临床研究主任,牛津塔吉特发现研究所主任,以及路德维希癌症研究所成员。

  格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza )1956年出生于纽约。他在波士顿哈佛大学获得生物学学士学位。1984年,他获得了费城宾夕法尼亚大学医学院的医学博士学位,并在杜伦的杜克大学接受了儿科专家的培训。他在巴尔的摩约翰霍普金斯大学做博士后培训,并在那里建立了一个独立的研究小组。1999年,他成为约翰霍普金斯大学的全职教授,并从2003年起,担任约翰霍普金斯大学细胞工程研究所血管研究项目主任。(丁佳 李晨阳 卜叶 辛雨)

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